靶点专栏
1月2日，信达生物宣布与罗氏达成全球独家合作与许可协议，以推进一款靶向Delta样配体3（DLL3）的新一代抗体偶联药物（ADC）候选产品IBI3009的开发，通过交易，信达将获得8000万美元首付款+最高10亿美元的里程碑付款+未来基于全球年度销售净额的最高达中双位数的梯度特许权使用费。
值得注意的是，就在2024年12月29日，恒瑞医药公告，宣布与美国Biotech—IDEAYA Biosciences公司达成协议，将具有自主知识产权的1类新药注射用SHR-4849项目有偿许可给IDEAYA Biosciences，获得7500万美元首付款+最高9.7亿美元的里程碑付款+实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。据悉，SHR-4849也是一款DLL3 ADC。
一周内连续2款出海国产DLL3 ADC的交易总额均超过了10亿美元，这也让业内的注意力一下子聚焦到了“DLL3”上。
靶点简介
Delta样配体3 (Delta-Like Ligand 3,DLL3) 是Notch配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。
人DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其特征是一个DSL结构域、6个EGF样重复序列和一个跨膜结构域。
细胞外N端DSL基因序列在配体家族中高度保守，是与Notch受体结合的必要结构；短胞内结构域的功能目前尚不清楚。DLL3在正常组织中很少表达，但多项研究结果提示DLL3在小细胞肺癌（SCLC）中特异性高表达。
DLL3与Notch通路
DLL3可与Notch受体（Notch 1-4）结合而激活Notch通路，Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、周期阻滞和凋亡、上皮向间质转化以及神经内分泌分化抑制有关。
在DLLs激活Notch的过程中，膜DLL与Notch受体的EGF重复序列反式结合，随后通过内吞触发Notch信号。内吞后，内化的DLL可以经过蛋白酶体/溶酶体降解或经过重循环回到质膜。DLL的胞内吞/再循环事件依赖于DLL胞内结构域(DICD)的泛素化（B）。
(A)DLL和Notch受体的结构
(B)DLLs激活Notch信号传导
(C)DLLs抑制Notch信号传导
但与其他Notch配体不同的是，目前的研究表明DLL3是一种抑制性Notch配体。DLL3定位于高尔基体，并在过表达时出现在细胞表面。DLL3不与Notch受体反式结合，但在顺式结合中使Notch信号失活。DLL3也通过细胞内滞留阻止Notch和/或DLL1在细胞表面的定位。
除Notch信号通路外，DLL3还在其他信号通路中发挥作用。例如，DLL3通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt通路。
随着DLL3表达的上调，Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表达水平均上调，提示DLL3参与Wnt信号通路的激活。此外，研究还表明DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调控Notch/Wnt信号通路。
在SCLC中，DLL3与Notch1受体结合抑制Notch信号通路，进而下调HES1和HEY1的表达水平，促进了SCLC的发展；此外，DLL3/Notch2可增加CyclinD1和CyclinD3的表达，提示DLL3/Notch2可能通过上调细胞周期蛋白的表达水平来促进SCLC细胞的增殖。
DLL3在研格局
靶向DLL3药物的类型多种多样，涉及单/双/三抗、ADC、CAR-T和CAR-NK疗法。但目前，全球范围内尚未有该靶点药物获批上市。
| 药物名称 | 药物类型 | 靶点 | 适应症 | 研发阶段 | 研发公司 合作公司 |
| AMG757 TARLATAMAB | 双抗 | DLL3/CD3 | 小细胞肺癌 神经内分泌前列腺癌 | 批准上市 | 安进 |
| BI764532 | 双抗 | DLL3/CD3 | 小细胞肺癌 | 2期 | 勃林格殷格翰 |
| PT217 | 双抗 | DLL3/CD47 | 胃肠胰神经内分泌肿瘤 大细胞神经内分泌癌 神经内分泌前列腺癌 小细胞肺癌 | 1/2期 | Phanes Therapeutics |
| HPN328 | 三抗 | DLL3/CD3/ALB | 小细胞肺癌 | 1/2期 | Harpoon Therepeuti |
| QLS31904 | 双抗 | DLL3/CD3 | 小细胞肺癌 | 1期 | 齐鲁制药 |
| LB2102 | CAR-T | DLL3 | 小细胞肺癌 | 1期 | 诺华/传奇生物 |
| 89Zr-DFO-SC16.56 | 单抗 | DLL3 | 小细胞肺癌 | 1期 | 纪念斯隆凯特琳癌症中心 |
| ZG006 | 三抗 | CD3/DLL3/DLL3 | 晚期小细胞肺癌 | 1/2期 | 泽璟制药 |
| ZL-1310 | ADC | DLL3 | 癌症 | 1期 | 宜联/再鼎 |
| SHR-4849 | ADC | DLL3 | 晚期实体瘤 | 1期 | 恒瑞医药 |
| IBI3009 | ADC | DLL3 | 晚期恶性实体瘤 | 1期 | 信达生物 |
| DLL3 CAR-NK cells | CAR-NK | DLL3 | 复发/难治性ES-SCLC | 1期 | 天津市肿瘤医院 |
| AMG119 | CAR-T | DLL3 | 小细胞肺癌 | 1期（暂停） | 安进 |
| Rovalpituzumab tesirine | ADC | DLL3 | 晚期小细胞肺癌 | 已终止 | 艾伯维 |
在研格局
尽管这个赛道尚处于早期发展阶段，但从当下的竞争格局，再结合过去两年的交易趋势来看，不难推演出DLL3靶点未来的发展潜力。作为一个新兴的治疗靶点，DLL3有望在肿瘤免疫治疗领域开辟新的突破口。
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吉满生物根据市场需求和研究现状，推出构建DLL3稳定过表达细胞系/抗体的服务，可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。(咨询吉满客服同微信：18916119826）
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可靠性和信誉：我们在行业内拥有良好的声誉，客户反馈积极，产品质量和服务得到了广泛认可
产品列表
| 分类 | 产品编码 | 产品名称 |
| 细胞 | GM-C12896 | H_DLL3 HEK-293 Cell Line |
GM-C25970 | H_DLL3 CHO-K1 Cell Line | |
GM-C25971 | Cynomolgus_DLL3 CHO-K1 Cell Line | |
| 抗体 | GM-26560AB | Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab) |
GM-87163MAB | Anti-DLL3 hIgG1 Reference Antibody(Rovabio) |
数据展示（部分）
GM-C12896：H_DLL3 HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)
稳定性验证结果
GM-C25970：H_DLL3 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)
稳定性验证结果
GM-C25971：Cynomolgus_DLL3 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)
流式验证结果
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