4月22日，CDE官网显示，信达生物旗下1类新药IGF-1R/TSHR双抗IBI3031获批临床，用于治疗甲状腺眼病。公开资料显示，这是该药启动的首个临床试验，也是全球首个进入临床的 IGF-1R/TSHR 双抗。
IBI3031不仅瞄准已被验证的IGF-1R靶点，更进一步锁定被视为甲状腺眼病核心致病驱动因子的TSHR。随着TSHR首次以双抗的形式亮相，这个在甲状腺眼病发病机制中扮演关键角色，究竟有何特殊之处？
01
TSHR：甲状腺功能调控的核心受体
TSHR是一种细胞表面糖蛋白受体，是一种由764个氨基酸残基组成的大型跨膜糖蛋白，属于鸟嘌呤核苷酸调控的G蛋白偶联受体（GPCR）超家族[1]，分子量为 87 kDa。[1]
TSHR基因中有10个外显子。前九个构成从氨基末端开始的胞外结构域（细胞外区域），而第十个外显子编码七个跨膜片段以及包含胞浆内结构域的羧基末端区域（图1）。
图1.促甲状腺激素受体（TSHR）的基因组特征和蛋白质结构
在正常生理条件下，促甲状腺激素（TSH）与TSHR结合，以维持甲状腺细胞的正常生长和增殖，调节碘代谢，并介导甲状腺激素的合成与分泌。
TSHR主要分布在甲状腺滤泡细胞的基底外侧膜上。近年研究发现，除甲状腺外，TSHR在多种非甲状腺癌组织（包括黑色素瘤、神经胶质瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和肝癌）中的表达和功能作用已有报道。[2]
02
TSHR的信号转导
TSHR通过其胞内结构域与G蛋白偶联，主要通过Gs蛋白启动信号转导。
4月22日，CDE官网显示，信达生物旗下1类新药IGF-1R/TSHR双抗IBI3031获批临床，用于治疗甲状腺眼病。公开资料显示，这是该药启动的首个临床试验，也是全球首个进入临床的 IGF-1R/TSHR 双抗。
IBI3031不仅瞄准已被验证的IGF-1R靶点，更进一步锁定被视为甲状腺眼病核心致病驱动因子的TSHR。随着TSHR首次以双抗的形式亮相，这个在甲状腺眼病发病机制中扮演关键角色，究竟有何特殊之处？
01
TSHR：甲状腺功能调控的核心受体
TSHR是一种细胞表面糖蛋白受体，是一种由764个氨基酸残基组成的大型跨膜糖蛋白，属于鸟嘌呤核苷酸调控的G蛋白偶联受体（GPCR）超家族[1]，分子量为 87 kDa。[1]
TSHR基因中有10个外显子。前九个构成从氨基末端开始的胞外结构域（细胞外区域），而第十个外显子编码七个跨膜片段以及包含胞浆内结构域的羧基末端区域（图1）。
图1.促甲状腺激素受体（TSHR）的基因组特征和蛋白质结构
在正常生理条件下，促甲状腺激素（TSH）与TSHR结合，以维持甲状腺细胞的正常生长和增殖，调节碘代谢，并介导甲状腺激素的合成与分泌。
TSHR主要分布在甲状腺滤泡细胞的基底外侧膜上。近年研究发现，除甲状腺外，TSHR在多种非甲状腺癌组织（包括黑色素瘤、神经胶质瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和肝癌）中的表达和功能作用已有报道。[2]
02
TSHR的信号转导
TSHR通过其胞内结构域与G蛋白偶联，主要通过Gs蛋白启动信号转导。
图2.甲状腺细胞中 TSHR 激活的已识别信号通路的图表表示
Gs-cAMP-PKA通路是TSHR最主要的经典信号通路：Gs通路激活后，环磷酸腺苷（cAMP）的含量增加，进而激活蛋白激酶A（PKA）。PKA磷酸化下游分子，调节甲状腺过氧化物酶（TPO）和钠/碘同向转运蛋白（NIS）等酶和基因，从而促进甲状腺激素的合成和分泌。[3]
除Gs通路外，TSHR还通过Gq蛋白传递信号，Gαq通路则通过激活磷脂酶C（PLC），生成IP3与DAG以激活蛋白激酶C（PKC），并联动MAPK与PI3K-AKT信号级联，共同促进细胞的增殖与生存和糖原代谢。
TSHR下游信号网络存在广泛的交叉调控。例如，cAMP可通过PKA或Rap1介导ERK1/2激活，而PKC也可经Ras-Raf轴促进ERK磷酸化，体现了Gs、Gq与MAPK信号通路之间的协同作用。与此同时，β-arrestins与活化的TSHR结合后可终止经典G蛋白信号，并促进受体内化，同时介导MAPK/ERK等非经典信号转导。[4,5]
近年来研究发现，异常激活的TSH-TSHR信号轴不仅参与甲状腺功能调控，还与肿瘤发生发展密切相关。其可通过促进血管内皮生长因子（VEGF）和CXC趋化因子配体8（CXCL8）分泌增强血管生成，并通过PI3K/AKT/mTOR通路促进肿瘤细胞迁移和分化。此外，在甲状腺癌和胶质瘤中，TSHR高表达与肿瘤免疫逃逸相关；抑制TSHR可下调PD-L1表达并增强T细胞抗肿瘤活性。[6,7]
03
TSHR 竞争格局一览
基于TSHR的靶向治疗已成为分化型甲状腺癌（DTC）治疗的的重要策略。其应用范围已从传统内分泌治疗拓展至肿瘤免疫治疗和自身免疫性疾病干预领域，逐步形成多元化的治疗体系。
图3. TSHR靶向药物竞争格局一览[8-12]
在甲状腺癌诊疗领域，重组人促甲状腺激素（rhTSH）作为标准辅助治疗手段，代表性药物包括Thyrogen、泽璟生物的赛诺璟和智核生物的智舒嘉等。
除了上述三款上市药物，去年6月，泽璟制药还与德国默克达成合作，共同推进其rhTSH产品（赛诺璟®）用于分化型甲状腺癌的治疗，目前该产品上市申请已获NMPA受理，默克获得中国区独家商业化权利。
在自免领域，针对格雷夫斯病及其相关眼病（GO或TED）的治疗策略主要聚焦于阻断TSHR的异常激活通路。金赛药业的单克隆抗体GensSci098正在开展I期临床试验，该药物能够有效抑制眼眶成纤维细胞活性并降低IL-6等炎症因子分泌。
橙帆医药开发的IGF-1R/TSHR双特异性抗体VBS-102（OLN102）于2025年4月将其该产品独家授权给美国Ollin Biosciences，总金额最高可达4.4亿美元。VBS-102通过同时靶向IGF-1R和TSHR实现协同阻断，拟应用于甲状腺眼病这一自身免疫性疾病，目前处于临床前开发阶段。
上个月，信达生物IGF-1R/TSHR双抗IBI3031也传来好消息。信达生物在clinicaltrials.gov登记了一项在TED患者中评估 IBI3031 单次和多次给药的安全性、耐受性及药代动力学特征的 I 期临床研究。今年4月，IBI3031获NMPA批准开展临床试验，用于治疗TED。作为全球FIC进入临床阶段的IGF-1R/TSHR双特异性抗体，IBI3031有望通过同时阻断IGF-1R和TSHR两条关键致病通路，为TED治疗提供全新的双靶点治疗策略。
临床前研究表明：IBI3031具有较强的IGF-1R阻断效能，有望在临床中实现较低剂量给药。其双重阻断机制可能为TED的进展提供额外的治疗益处，且其理想的药代动力学和药效学特征可支持更长的治疗周期。
此外，在细胞治疗领域，TSHR也显示出显著的治疗潜力。2025年9月，杜红伟/许川团队研发靶向甲状腺癌的新型CAR-T细胞。在Advanced Science杂志上发表了题为TSH Ligand-Based CAR-T Cell Effectively Eradicate TSHR Positive Thyroid Cancer with Favorable Safety Profile的研究论文。该研究结果表明，利用靶向TSH的CAR-T细胞治疗晚期甲状腺癌是可行的，这为面临复发、转移和放射性碘治疗耐药的DTC患者提供了一种新的治疗策略。
04
总结
从一个经典的甲状腺受体，到甲状腺眼病领域炙手可热的新靶点，TSHR的“逆袭”才刚刚开始，围绕TSHR的单抗、双抗以及细胞治疗等多种技术路线正加速推进。随着IBI3031率先进入临床，以及越来越多企业围绕这一靶点展开布局，TSHR赛道已悄然升温。这个曾经相对“小众”的经典受体，或许正孕育着TED治疗领域的下一波创新机会。
吉满生物
吉满生物深耕TSHR靶向药物研发领域，提供稳定过表达细胞系/报告基因检测细胞系/抗体相关产品和服务，我们确保每一份实验数据的稳定可靠，致力于为科研与产业伙伴提供高效工具，加速研发领域的突破与转化应用。
产品及数据展示
细胞系数据展示
GM-C39741
H_TSHR Reporter CHO-K1 Cell Line使用Recombinant Human TSH蛋白激活验证结果
使用Anti-TSHR mIgG2a Antibody(KSAb2)验证结果
该产品具有灵敏的TSHR响应特性，对不同类型激动剂均表现出显著且剂量依赖性的Reporter信号，可用于TSHR激动剂和功能抗体的筛选与功能评价。
使用Anti-TSHR mIgG2a Antibody(KSAb2)验证结果
该报告基因细胞系细胞传代至少29代后，信号响应仍然稳定。
GM-C39974
H_TSHR CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_TSHR mIgG2a Antibody(KSAb2)流式验证结果
该产品稳定过表达TSHR，使用Anti-H_TSHR mIgG2a Antibody（KSAb2）进行流式检测，可观察到明显的阳性峰右移，表明细胞具有稳定且较高水平的TSHR表面表达。
H_TSHR CHO-K1 Cell Line的cAMP检测结果
联系我们
吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1500株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案!
参考资料
[1]DOI: https://doi.org/10.1530/ETJ-24-0369
[2]Rapoport, B.; Chazenbalk, G.D.; Jaume, J.C.; Mclachlan, S.M. The thyrotropin (TSH) receptor: Interaction with TSH and autoantibodies. Endocr. Rev. 1998, 19, 673–716
[3]Chu Y-D & Yeh C-T . The molecular function and clinical role of thyroid stimulating hormone receptor in cancer cells. Cells 2020 9 1730. (https://doi.org/10.3390/cells9071730)
[4]Kleinau G , Neumann S , Grüters A , et al. Novel insights on thyroid-stimulating hormone receptor signal transduction. Endocr Rev 2013 34 691–724. (https://doi.org/10.1210/er.2012-1072)
[5]Morshed SA , Ma R , Latif R , et al. Biased signaling by thyroid-stimulating hormone receptor-specific antibodies determines thyrocyte survival in autoimmunity. Sci Signal 2018 11 eaah4120. (https://doi.org/10.1126/scisignal.aah4120)
[6]Song YS , Kim MJ , Sun HJ , et al. Aberrant thyroid-stimulating hormone receptor signaling increases VEGF-A and CXCL8 secretion of thyroid cancer cells, contributing to angiogenesis and tumor growth. Clin Cancer Res 2019 25 414–425. (https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-18-0663)
[7]Feng F , Han H , Wu S , et al. Crosstalk between abnormal TSHR signaling activation and PTEN/PI3K in the dedifferentiation of thyroid cancer cells. Front Oncol 2021 11 718578. (https://doi.org/10.3389/fonc.2021.718578)
[8]泽璟制药关于与德国默克达成重组人促甲状腺激素商业化合作的公告. (2025).
[9]智核生物医药科技有限公司. 智舒嘉®说明书.
[10]Duntas, L. H., & Joaquim, S. (2019). Recombinant human thyrotropin in the management of thyroid cancer. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 26(5), 275-281.
[11]金赛药业关于GensSci098注射液获得临床试验批准通知书的公告. (2024).
[12]橙帆医药关于VBS-102双特异性抗体海外授权及融资的公告. (2025).
