研究背景
肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。目前，基于免疫检查点阻断的免疫治疗，特别是靶向PD-1/PD-L1途径的抗体，在晚期肝癌在内的多种恶性肿瘤方面取得了显著的成功，但仅在一小部分癌症患者中诱导持久反应，一些应答者在一段时间后复发。
肿瘤血管异常以及由此产生的缺氧和免疫抑制是阻碍免疫治疗效果的关键因素，尤其是在高血管生成性的肝癌中。抗血管生成治疗不仅可以使异常的肿瘤血管恢复正常，改善免疫效应细胞在肿瘤内的浸润，而且可以逆转血管生成诱导物，为抗血管生成治疗与免疫检查点阻断的结合提供了合理的依据。
文献来源
2024年1月，海军军医大学王红阳院士/杨文研究员团队在《Nature Communications》杂志上发表了一篇题为“TET2-mediated tumor cGAS triggers endothelial STING activation to regulate vasculature remodeling and anti-tumor immunity in liver cancer”的研究论文。
该研究阐明了抑癌基因TET2上调肝癌细胞cGAS表达，介导血管内皮细胞中STING激活来调控肿瘤血管重塑和抗肿瘤免疫的新机制，并提出采用大剂量维生素C激活TET2和cGAS来促进肝癌血管正常化和改善免疫治疗疗效的新策略。
项目研究
首先，作者建立了小鼠敲除模型研究癌细胞cGAS和STING在肿瘤血管正常化和抗肿瘤免疫中的作用，结果显示肿瘤cGAS以一种内在的不依赖STING方式控制血管正常化和抗肿瘤免疫反应。其次发现癌细胞中cGAS表达越高，肿瘤负担就越小，这表明肿瘤cGAS以一种cGAS表达水平依赖的方式介导肿瘤抑制、血管正常化和抗肿瘤免疫反应。进一步评估宿主STING在肿瘤cGAS介导的血管正常化和抗肿瘤免疫反应中的作用，发现肿瘤cGAS介导的肿瘤抑制、血管和肿瘤抑制、血管正常化和抗肿瘤免疫反应依赖于宿主STING。
于是，得出癌细胞cGAS和宿主STING以相互依赖的方式介导血管正常化和抗肿瘤免疫反应。
图1 肿瘤cGAS以一种内在的非刺激性方式调节血管正常化和抗肿瘤免疫反应
机制上，肿瘤中cGAS产生cGAMP，cGAMP通过LRRC8C通道传递到内皮细胞，激活内皮细胞中的STING，从而促进淋巴细胞的浸润。进一步，肿瘤抑制因子TET2与IL-2/STAT5A信号通路协同促进肿瘤中cGAS基因的表达和cGAMP的分泌。
VC作为辅助因子促进TETs活性，已被认为是一种很有前途的抗癌药物。通过静脉输注大剂量维生素C激活TET2和cGAS，有效诱导肿瘤血管正常化，显著提升抗PD-L1抗体单用或联合IL-2治疗肝癌的效果。VC可诱导TET激活，进而上调肿瘤cGAS-cGAMP-内皮STING通路，促进淋巴细胞的浸润。
图2 VC治疗可诱导血管正常化，并提高抗PD-L1治疗或抗PD-L1与IL-2联合治疗的疗效
研究结论
综上所述，本研究揭示了肝癌细胞和内皮细胞通过cGAS-STING通路调控肿瘤血管重塑和抗肿瘤免疫的互作机制，从血管和免疫的角度拓展了经典抑癌基因TET2的抑癌功能。此外，维生素C可促进肝癌血管正常化并改善免疫治疗疗效，这也为未来癌症治疗提供了新的思路。
TET2介导的肿瘤cGAS触发内皮细胞刺激性调节血管重构和抗肿瘤免疫的示意图
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原文引用
“The Lentivirus-mediated shRNA expressing vectors targeting murine Tet2 (target sequence: 5′-GCTCTAAATGATGTAGCTTTG-3′) and Stat5a (target sequence: 5-GACGTGAGATTCAA GTCTAAC-3′) were purchased from Genomeditech(Shanghai, China) and Genechem (Shanghai, China), respectively.”
文献来源
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43743-9
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