靶点专栏
叶酸受体（FR）家族是一组与叶酸代谢相关的膜蛋白，主要负责高亲和力叶酸的结合与内吞。
该家族共有四个成员，包括叶酸受体α、叶酸受体β、叶酸受体γ和叶酸受体δ等成员，分别由FOLR1、FOLR2、FOLR3和FOLR4基因编码。FR 家族成员在正常组织中的分布具有一定的组织特异性，而在肿瘤组织中常被异常高表达，使其成为肿瘤靶向治疗和诊断的潜在标靶。[1]
其中，FRα（FOLR1 编码）是一种 GPI 锚定膜蛋白，在正常组织中主要分布于肾脏、胰腺、肺及卵巢上皮等极性上皮细胞的顶端部位。其功能是高亲和力结合叶酸及衍生物并介导内吞，用于支持 DNA 合成和细胞增殖。
FRα导致细胞生长的作用机制[2]
叶酸受体α（FRα）的表达
与正常组织相比，多种上皮来源的癌症（如卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌等）中 FRα 异常高表达，这使其成为靶向药物递送、免疫治疗及诊断的理想候选靶点。[2]
在卵巢癌中，76–89%的上皮性卵巢癌呈现高表达，且与高级别及晚期肿瘤密切相关；
在非小细胞肺癌中，14–74%的病例显示 FRα 过表达，其中腺癌的膜表达显著高于鳞癌；
在乳腺癌中，三阴性乳腺癌的 FRα 表达率为35–68%，而正常乳腺组织几乎不表达。
FOLR1基因在肿瘤模型中的表达水平[2]
FRα的生理功能
FRα作为叶酸转运体，结合叶酸衍生物，参与叶酸的摄取和转运，可作为转录因子发挥作用，在胚胎发育中至关重要。 缺乏FRα会导致胚胎发育异常、器官功能受损等问题。
FRα 的生物学功能除了叶酸转运外，还可能通过激活下游信号通路（如 STAT3、ERK1/2）调节肿瘤细胞增殖、迁移及免疫微环境，影响肿瘤发展和耐药性。在一些研究中，FRα 高表达与肿瘤分期、侵袭性、预后等临床特征密切相关。[3]
在研进展
临床上，FRα在恶性肿瘤中的高表达使其成为抗肿瘤药物研发的潜在靶点。目前已探索多种策略，包括单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、FRα特异性CAR-T细胞疗法、疫苗、小分子药物和叶酸药物偶联物。[4]
针对 FRα 的潜在治疗方法[4]
今年4月，百奥泰启动BAT8006的首个 III 期临床，这是继普方生物 PRO1184 之后第二款进入III 期的国产 FRα ADC。
自 10 月以来，礼来注册了LY4170156的III期临床试验（FRAmework‑01）用于治疗铂耐药或铂敏感卵巢癌，阿斯利康也注册了AZD5335的III期临床试验（TREVI‑OC‑01）针对铂耐药卵巢癌。
部分临床进展较快的FRα单克隆抗体药物
多项涉及FRα靶向药物的临床试验正在进行中
小 结
总体来看，FRα（FOLR1）作为近年来肿瘤精准治疗领域的热门靶点，已从早期验证阶段迈向多平台、多机制的临床转化阶段。随着 Elahere® 的成功上市及多款后续 ADC 药物进入关键性研究，FRα 靶向治疗的临床价值正逐步被验证。
未来，结合 ADC、双抗、CAR-T 及小分子偶联等多维策略，FRα 有望成为卵巢癌等上皮来源肿瘤治疗的重要突破口，并为肿瘤个体化治疗开辟新的方向。
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参考文献：
[1] Mai J, Wu L, Yang L, Sun T, Liu X, Yin R, Jiang Y, Li J, Li Q. Therapeutic strategies targeting folate receptor α for ovarian cancer. Front Immunol. 2023 Aug 30;14:1254532. doi: 10.3389/fimmu.2023.1254532. Erratum in: Front Immunol. 2024 Apr 17;15:1403324. doi: 10.3389/fimmu.2024.1403324. PMID: 37711615; PMCID: PMC10499382.
[2] Gonzalez, T.; Muminovic, M.; Nano, O.; Vulfovich, M. Folate Receptor Alpha—A Novel Approach to Cancer Therapy. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 1046. https://doi.org/10.3390/ijms25021046
[3]Chen CI, Li WS, Chen HP, Liu KW, Tsai CJ, Hung WJ, Yang CC. High Expression of Folate Receptor Alpha (FOLR1) is Associated With Aggressive Tumor Behavior, Poor Response to Chemoradiotherapy, and Worse Survival in Rectal Cancer. Technol Cancer Res Treat. 2022 Jan-Dec;21:15330338221141795. doi: 10.1177/15330338221141795. PMID: 36426547; PMCID: PMC9703519.
[4] Cheung A, Bax HJ, Josephs DH, Ilieva KM, Pellizzari G, Opzoomer J, Bloomfield J, Fittall M, Grigoriadis A, Figini M, Canevari S, Spicer JF, Tutt AN, Karagiannis SN. Targeting folate receptor alpha for cancer treatment. Oncotarget. 2016 Aug 9;7(32):52553-52574. doi: 10.18632/oncotarget.9651. PMID: 27248175; PMCID: PMC5239573.
[5] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-mirvetuximab-soravtansine-gynx-fra-positive-platinum-resistant
[6] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309169
