研究背景
神经源性勃起功能障碍（NED）的主要病因是前列腺癌根治术(RP)导致的海绵体神经(CN)损伤。长期去神经支配会导致阴茎海绵体发生多种形态学变化，包括包括胶原合成增加、海绵体平滑肌含量减少以及神经元型一氧化氮合酶(nNOS)/一氧化氮(NO)通路下调。
富马酸二甲酯(DMF)是美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗复发性缓解型多发性硬化症的有效药物。DMF主要通过激活Nrf2及其下游抗氧化途径，具有神经保护和免疫调节的功能。然而，DMF通过激活Nrf2/HO-1抗氧化途径减轻神经损伤程度，从而改善NED患者勃起功能障碍的疗效仍有待进一步研究。
文献来源
去年10月，华中科技大学同济医学院附属同济医院研究团队在Redox Biology上发表了题为“Dimethyl fumarate ameliorates erectile dysfunction in bilateral cavernous nerve injury rats by inhibiting oxidative stress and NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis of nerve via activation of Nrf2/HO-1 signaling pathway”的研究论文，提出DMF可以通过激活Nrf2/HO-1抗氧化途径，减轻CN损伤并促进神经修复，从而改善NED大鼠的勃起功能障碍。这一研究结果为治疗NED提供了有前景的治疗靶点和理论基础。
研究结果
本研究中，作者通过夹紧双侧CN建立BCNI大鼠模型。DMF治疗BCNI大鼠4周后，BCNI大鼠勃起功能严重受损，DMF可改善BCNI大鼠勃起功能。CN损伤后，观察到神经结构损伤，神经纤维减少，海绵体nNOS含量降低，NO/cGMP通路抑制，海绵体纤维化水平升高。然而，DMF治疗显著改善了这些变化。
Fig.1 DMF对BCNI大鼠勃起功能的影响
Fig.2 DMF对BCNI大鼠阴茎纤维化的影响
Fig.3 DMF对BCNI大鼠神经再生的影响
Fig.4 DMF对BCNI大鼠阴茎海绵体nNOS及NO/cGMP通路的影响
为了探索DMF作用的潜在机制，进一步研究了DPN和CN中氧化应激水平和NLRP3炎症小体介导的焦亡的激活。结果证实，氧化应激和NLRP3炎症小体介导的焦亡参与了损伤后CN功能障碍的发展。DMF处理能有效促进Nrf2和HO-1蛋白的表达。DMF可通过降低氧化应激、抑制NLRP3炎症小体介导的焦亡发挥对损伤神经的保护作用。
Fig.5 DMF对BCNI大鼠DPN和CN氧化应激的影响
Fig.6 DMF对BCNI大鼠DPN和CN中NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡的影响
使用PC-12细胞系、Nfe2l2和Ho-1敲除的PC-12细胞系进行了体外实验。结果表明，DMF增加Nrf2的含量，促进其核易位，导致HO-1表达增加。此外，H2O2干预可诱导氧化应激，激活NLRP3炎症小体介导的焦亡，而DMF预处理可有效抑制这些作用。然而，DMF的保护作用分别被Nfe2l2和Ho-1的下调所逆转。总之，上述证明DMF通过激活Nrf2/HO-1途径抑制损伤CN的氧化应激和NLRP3炎症小体介导的焦亡。
Fig.7 DMF对H2O2诱导的PC-12细胞Nrf2/HO-1通路的影响
Fig.8 DMF对H2O2诱导的PC-12细胞氧化应激的影响
Fig.9 DMF对NLRP3炎症小体介导的H2O2诱导的PC-12细胞焦亡的影响
本研究证明了DMF通过激活Nrf2/HO-1通路，抑制氧化应激和激活NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡，从而对NED产生治疗作用。这些发现为DMF对NED的保护机制提供了新的见解，从而为未来的临床应用提供了宝贵的理论基础。
分子机制示意图
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原文引用
“Nrf2 small hairpin RNA (Nrf2 shRNA) and HO-1 small hairpin RNA(HO-1 shRNA)were designed to knockdown Nfe2l2 and Ho-1 of PC-12 cell line, respectively. In parallel, the negative control shRNA targeted sequences with no homology to any known rat genes was constructed. The specific sequences of the shRNAs are provided in Supplementary Table 1. The lentiviral vectors were generated and the competent cells containing target plasmids were constructed by Genomeditech.”
