白细胞介素-6(IL-6)是一种重要的促炎细胞因子,在感染或组织损伤过程中释放,促进先天和获得性免疫反应。IL-6由天然免疫细胞,如巨噬细胞,在遇到损伤相关分子模式(DAMP)或病原体相关分子模式(PAMPs)后迅速表达,作为宿主防御策略的一部分,以清除感染细胞或受损组织。然而过度产生IL-6可导致慢性炎症性疾病的发展(如类风湿性关节炎)以及细胞因子风暴,其发生于CAR-T治疗的患者以及感染新冠病毒SARS-CoV-2等在内的各种疾病。
IL-6 是促炎细胞因子家族的成员之一,蛋白结构由四个长 α-螺旋组成,包含两个 GP130 结合位点和一个 IL-6Rα 结合位点。IL-6可通过与膜结合型的IL-6R(mIL-6R) 或循环中的可溶性IL-6R(sIL-6R)和糖蛋白gp130结合来激活信号通路,从而启动其多效性作用。IL-6的多效性与gp130的普遍表达有关,而IL-6R的表达仅限于少数细胞类型,包括淋巴细胞、单核/巨噬细胞和肝细胞。IL-6通过三种不同的信号转导方式发挥其作用:经典信号转导、反式信号转导和反式提呈。在经典的信号转导中,IL-6与mIL-6R和gp130组成的复合物结合,随后通过激活JAK-STAT3通路转导信号。在反式信号转导中,IL-6与血清和组织液中存在的sIL-6R结合。而在反式提呈中,树突状细胞上mIL-6R与IL-6结合后被提呈给在表面表达gp130的T细胞。IL-6信号的这种交替作用是启动辅助性T细胞17(Th17)的重要事件。