研究背景
狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）常见的严重并发症，也是导致死亡的高危因素。据报道，50%以上接受过治疗的 LN 患者采用标准的免疫抑制疗法难以治疗，这意味着患者的长期肾脏预后较差，存活率较低。即使是对标准治疗方案有反应的患者，也常常会出现严重的药物副作用或毒性。因此，对新型疗法的需求仍然十分迫切。
间充质干细胞（MSCs），包括脐带间充质干细胞（UC-MSCs）、骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）等，正在对一些危重或难治性疾病，如移植物抗宿主疾病（GvHD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和系统性红斑狼疮等进行深入的转化研究。间充质干细胞在临床前和临床研究中除了具有强大的免疫抑制作用外，还能改善疾病的活动性和肾功能，因此也已成为治疗 LN 的一种有前途的疗法。然而，由于MSCs的来源不同、制备过程不统一、疾病严重程度不同或临床治疗方案不同，导致关于MSCs治疗LN的疗效报道并不一致。
因此，要充分发挥间充质干细胞的治疗功能，并将其作为先进的药物产品有效地应用于临床，就必须全面了解间充质干细胞在宿主机体和受损组织中的分布、存留及其最终归宿。此外，在间充质干细胞迁移至LN肾脏后，它们与微环境中宿主细胞的相互作用仍未被完全了解，这也可能对间充质干细胞治疗的结果产生重要影响。
文献来源
中国药科大学王广基院士/周芳/单云龙携手鼓楼医院孙凌云教授/王丹丹主任于2024年11月在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表题为“Renal remodeling by CXCL10-CXCR3 axis-recruited mesenchymal stem cells and subsequent IL4I1 secretion in lupus nephritis”的论文。
该研究以MSCs在狼疮肾炎小鼠体内的组织分布特征与疗效之间的相关性为基础，探讨了狼疮肾炎疾病状态下介导MSCs肾脏归巢的机制以及MSCs是如何通过免疫调节作用治疗狼疮性肾炎。
项目研究
作者首先研究了给药后hUC-MSCs的时空分布模式是否与肾功能的动态改善相一致。
接下来，作者从hUC-MSCs在LN肾脏中分布的时空特征及其与宿主细胞的相互作用中探索了hUC-MSCs迁移到LN肾脏的内在机制。然后，作者进一步研究了被招募的干细胞在恢复肾脏免疫平衡中的作用。
作者研究发现肾小球血管内皮细胞产生的 CXCL10 水平升高会驱动 hUC-MSCs向 LN 肾脏迁移，CXCL10主要由肾小球血管内皮细胞通过 IFN-γ/IRF1-KPNA4 途径产生。
CXCL10-CXCR3 轴的阻断阻碍了hUC-MSCs向 LN 肾脏的迁移，并对治疗效果产生了负面影响。通过单细胞-RNA测序分析还发现了CXCL10-CXCR3轴在介导 hUC-MSCs对肾脏免疫环境调节作用方面的重要作用。
此外，作者还观察到 hUC-MSCs 会被诱导和分泌白细胞介素 4 诱导基因 1（IL4I1）以应对 LN 肾脏的微环境，从而抑制 Th1 细胞。hUC-MSCs 中的 IL4I1 的基因敲除可削弱hUC-MSCs的治疗效果，并削弱了其抑制 CXCR3+ Th1 细胞浸润至LN 肾脏。
研究结论
这项研究为CXCL10-CXCR3轴在h hUC-MSCs向LN肾脏迁移及随后的肾脏免疫微环境重塑过程中的重要作用提供了有价值的见解。调节CXCL10-CXCR3轴和IL4I1的分泌可作为一种新型治疗策略来改善LN的治疗效果。
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